Le 27 mai, les équipes du professeur Sun Jinpeng et du professeur Xiao Peng de l’Université du Shandong, en collaboration avec le groupe du professeur Sudarshan Rajagopal de l’Université Duke aux États-Unis, ont publié en ligne dans la revue scientifique de premier plan Nature un article intitulé «β-Arrestin Condensates Regulate G Protein-Coupled Receptor Function ». Cette étude propose pour la première fois que laβ-arrestine n’est pas, comme le veut la conception traditionnelle, une protéine d’échafaudage (scaffold protein) statique ; l’arrestine exprimée de manière endogène peut former des structures de condensats présentant des caractéristiques dynamiques de type gouttelettes, participant ainsi à l’organisation spatiale et à la régulation compartimentée des complexes de signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).
Plus de 800 récepteurs GPCR dans le corps humain transmettent leurs signaux via seulement 16 protéines Gα, tout en régulant plus de dix mille fonctions physiologiques et pathologiques. La clé de cette énigme mécanistique réside dans la signalisation localisée. L’équipe du scientifique allemand Martin Lohse avait déjà montré qu’après l’activation des GPCR, des domaines de signalisation indépendants de type nanométrique d’AMPc peuvent se former. Ces nanodomaines « isolés » les uns des autres ont profondément modifié la compréhension traditionnelle de la transduction du signal GPCR. Dès lors, en tant que protéine d’échafaudage clé en aval des GPCR, laβ-arrestine endogène peut-elle former spontanément des condensats ? Leur assemblage est-il précisément contrôlé par les GPCR ? Quel est le mécanisme moléculaire de leur formation ? Et déterminent-ils directement les fonctions physiologiques des GPCR ? Une série de questions scientifiques majeures restait sans réponse claire.
L’équipe de recherche a développé une technologie d’imagerie dynamique endogène basée sur le split GFP et a démontré pour la première fois, dans des cellules vivantes, que laβ-arrestine endogène peut former des condensats dynamiques réversibles présentant des caractéristiques de séparation de phase liquide-liquide. Sur le plan mécanistique, la région intrinsèquement désordonnée (IDR) de l’extrémité C-terminale de laβ-arrestine présente une forte tendance à la séparation de phase ; les interactions multivalentes induites par l’oligomérisation constituent un élément clé de son assemblage, et différents GPCR peuvent induire des modes d’oligomérisation différenciés. Sur le plan fonctionnel, des mutations altérant la capacité de condensation perturbent de manière significative l’endocytose des GPCR ainsi que la signalisation ERK localisée en aval.
Cette étude établit pour la première fois un lien direct entre le mécanisme de séparation de phase et la signalisation localisée des GPCR, et propose les condensats deβ-arrestine comme une « plateforme d’organisation spatiale », permettant à l’échelle nanométrique une concentration locale des signaux et une régulation précise. Cela pose un nouveau cadre théorique pour comprendre la signalisation biaisée des GPCR, tout en offrant de nouvelles pistes et des cibles potentielles pour le développement de médicaments destinés à des maladies majeures telles que les pathologies neurologiques, les cancers et les troubles métaboliques.
